Artikel : Leukemia Limfatik Akut/ALL

Leukemia

Sel darah terbentuk dari pembelahan dan pendewasaan sel induk yang mampu memperbaharui diri yang berada pada sumsum tulang dan menumbuhkan sel-sel pendahulu dengan tujuan mematangkan sel-sel pendahulut tersebut. Dengan cara ini, pada orang dewasa tiap harinya dapat terbentuk rata-rata 10¹¹ granulosit, 2x10¹¹ trombosit dan 2x10¹¹ eritrosit. Produksi sel darah menunjukkan secara permanen besarnya aktivitas. Karena jangka hidup sel darah terbatas, sumsum tulang harus bekerja secara maksimal (Wagener et al., 1996).

Leukemia merupakan salah satu jenis kanker dimana terjadi proliferasi dan pendewasaan salah satu sel induk sumsum tulang atau sel pendahulu yang keluar dari aturan. Sel induk yang mengalami transformasi maligna ini menumbuhkan keturunan sel dengan berbagai kelainan. Sel-sel yang menumpuk ini menentukan ciri-ciri klinis leukemia. Dalam perjalanan penyakit sel-sel ini mengganggu pembuatan sel darah normal, sehingga dapat menimbulkan kekurangan darah, granulositopenia dan trombositopenia (Wagener et al., 1996).

Secara umum, ada 2 jenis leukemia yaitu leukemia kronis dan leukemia akut. Leukemia akut terbagi lagi menjadi Leukemia Mieloid Akut/AML dan Leukemia Limfatik Akut/ALL (Wagener et al., 1996).

Pada leukemia akut, terdapat peningkatan jumlah sel darah putih maupun defek dalam pendewasaannya. Anamnesis tidak spesifik dan terutama menyatakan keluhan-keluhan malaise sejak satu atau beberapa minggu. Adapun gejala-gejala klinik dapat merupakan akibat insufisiensi sumsum tulang antara lain :

·         Pucat, lesu dan dispnoe karena kurang darah

·         Febris, infeksi saluran nafas bawah dan atas

·       Perdarahan spontan, purpura, perdarahan gusi, menoragia, epistaksis dan kadang-kadang perdarahan dalam sebagai akibat dari trombositopenia.

Selanjutnya keluhan dapat timbul sabagai akibat infiltrasi organ oleh leukemia, kelainan metabolik seperti hipokalemia, hiperkalsemia (terutama pada T-ALL), kenaikan kadar asam urat dalam serum atau insufisiensi ginjal. Dalam hal jumlah sel darah putih yang sangat tinggi (hiperleukositosis 100x10⁹ per liter atau lebih) dapat timbul perdarahan retina dan dapat terjadi thrombosis dalam saluran arterial sebagai akibat leukostasis, yang menyebabkan kejadian cerebrovaskular dan infark (Wagener et al., 1996).

Tujuan utama terapi adalah perbaikan insufisiensi hemopoetik yang pada umumnya terdapat dalam fase akut leukemia. Dalam hal ini diusahakan untu remisi komplit yaitu suatu situasi yang tidak lagi dapat ditemukan sel-sel leukemia dalam aspirat sumsum tulang atau dalam material biopsi sumsum tulang pada pemeriksaan mikroskopik. Hemopoesis dalam rongga sumsum tulang kembali baik dan sel-sel darah perifer mengalami regenerasi sampai nilai-nilai normal (Wagener et al., 1996).

Untuk menangani leukemia, adapaun terapi yang diberikan adalah dengan menggunakan watchful waiting, chemotherapy, targeted therapy, biological therapy, radiation therapy, and stem cell transplant (Anonim a, tt). Pada ALL ada digunakan vinkristin, prednisone dan asparaginase. Masing-masing dari obat ini mempunyai aktivitas antileukemik dan mempunyai tempat yang tetap dalam penanganannya (Wagener et al., 1996).

LLA pada Anak

Dari anak yang menderita kelainan maligna, 30-35% menderita salah satu bentuk leukemia, proliferasi autonom sel darah putih, yang kebanyakan menampakkan diri dengan pertambahan sel abnormal dalam darah perifer. Leukemia pada anak lebih banyak terjadi pada anak laki-laki. Pada bayi yang baru lahir dan menyusui juga dapat dijumpai leukemia namun biasanya berupa tipe myeloid akut (Wagener et al., 1996).

Meskipun sebab leukemia tidak diketahui, namun beberapa faktor yang berperan dalam terjadinya leukemia antara lain faktor lingkungan, virus, faktor genetik dan imunodefisiensi. Anak-anak yang menderita leukemia, 95% merupakan bentuk akut dan 5% merupakan leukemia kronik. Dan anak-anak penderita leukemia akut tersebut, 80% mempunyai bentuk limfatik (Wagener et al., 1996).

Gejala klasik leukemia biasanya ditandai dengan timbulnya anemia, leucopenia dan trombositopenia. Anak tampak pucat dan lelah. Periode-periode demam sering merupakan manifestasi infeksi yang berulang. Inflamasi yang tidak sembuh dengan baik kadang-kadang merupakan gejala pertama leukemia akut. Selain itu, pada rongga mulut dan tenggorokan juga sering terjadi infeksi. Gejala fisik lain yang menjadi ciri dari leukemia akut adalah perdarahan, gangguan pada tulang yaitu timbulnya rasa nyeri pada malam hari pada punggung, lengan dan tungkai, pembengkakan kelenjar dan hepatosplenomegali (Wagener et al., 1996).

Pemeriksaan sumsum tulang mutlak diperlukan untuk diagnosis. Dalam fase inisial biasanya dijumpai sejumlah besar sel leukemia dalam preparat sumsum tulang. Selain itu, pemeriksaan menggunakan metode May-Grunwald-Giemsa, pengecatan sitokimia dan pemeriksaan imunologik dapat digunakan untuk menegakkan diferensiasi tipe leukemia (Wagener et al., 1996).

Seperti yang telah disebutkan di atas, sebagian besar leukemia yang diderita oleh anak merupakan LLA (Leukemia Limfoblastic Acute) maupun LMA (Leukemia  Mieloid Acute), namun kadang-kadang ada penderita yang sel leukemianya hanya mengalami sedikit diferensiasi sehingga tidak dapat dimasukkan dalam salah satu kategori di atas (LLA atau LMA). Dalam hal ini, dinamakan leukemia sel induk. Namun penderita seringkali dianggap mengalami leukemia akut sehingga terapi yang diberikan adalah terapi leukemia limfatik akut. Namun bila terapi tidak berhasil, maka terapi dirubah menjadi terapi leukemia mieloid akut (Wagener et al., 1996).

Di samping pemeriksaan gambaran darah lengkap, sumsum tulang dan likuor, perlu juga dilakukan pemeriksaan fungsi organ dan ginjal dan mekanisme pembekuan. Pemeriksaan rontgen tulang dapat menunjukkan prubahan osteolitik. Pada foto toraks dapat terlihat pembesaran kelenjar hilus (Wagener et al., 1996).

2.4 Tata Laksana Terapi

Terapi untuk ALL (Acute Lymphoblastic Leukemia) secara historis dibagi menjadi tiga fase yaitu fase induksi remisi (remission induction), fase terapi konsolidasi (consolidation therapy), dan terapi pemeliharaan (maintenance therapy). Profilaksis sistem saraf pusat (SSP) adalah komponen wajib dari setiap rejimen pengobatan ALL dan diberikan longitudinal selama fase induksi dan konsolidasi. Terapi pasca-remisi diperlukan untuk mengobati penyakit mikroskopis dan termasuk terapi rawat inap intensif (konsolidasi atau terapi intensifikasi) diikuti dengan terapi rawat jalan non-agresif (maintenance atau kelanjutan) (DiPiro, 2005).

Gambar 1. Algoritma terapi untuk ALL dan AML (DiPiro, 2005)

A.    Induksi Remisi (Remission Induction)

Tujuan dari induksi remisi adalah untuk menimbulkan  remisi klinis dan hematologi lengkap secara cepat. Tingkat CR (complete remission) adalah 97% sampai 99% pada anak-anak yang diobati dengan vincristine, Dexamethasone atau prednison, dan asparaginase atau PEG-asparagase. Pada anak-anak dengan risiko tinggi ALL, daunorubisin ditambahkan ke tiga standar jenis obat induksi. Remisi dicapai dalam 72% sampai 92% pada orang dewasa dengan daunorubisin atau doxorubicin, vincristine, dan prednisone. Karena sebagian besar orang dewasa dianggap berisiko tinggi, orang dewasa biasanya menerima induksi rejimen remisi lebih intensif. Beberapa studi menunjukkan bahwa dosis tinggi Methotrexate dan sitarabin bergantian dengan siklofosfamid difraksinasi ditambah vincristine, doxorubicin, dan Dexamethasone (hiper-CVAD) dapat meningkatkan respon dan kelangsungan hidup pada orang dewasa dengan ALL. Namun, pengobatan ini mungkin terkait dengan toksisitas cerebellar signifikan. Dosis tinggi siklofosfamid dapat diindikasikan untuk pasien dengan ALL T-cell (DiPiro, 2005).

Beberapa ahli menyarankan bahwa kegagalan pengobatan ALL di masa anak-anak dikarenakan dari pengurangan awal klon leukemia tidak memadai dan akuisisi resistensi obat oleh limpoblast residual. Ini adalah dasar banyak percobaan telah memasukkan empat-obat (atau lebih) dalam rejimen induksi remisi dan intensifikasi agresif atau rejimen konsolidasi dalam pengelolaan pasien berisiko tinggi. Protokol pengobatan kebanyakan menambah daunorubisin untuk induksi pada ALL berisiko tinggi, dan beberapa juga menambahkan agen lain, seperti siklofosfamid, methotrexate, sitarabin, dan teniposide. Tingkat klirens dari pembelahan sel darah  merupakan faktor prognostik yang penting. Anak-anak dengan tingkat klirens pembelahan sel darah  dari sumsum tulang lambat dalam terapi hari ke-7 pertama (berisiko tinggi) atau hari ke-14 (resiko standar) memiliki  hasil terapi yang lebih rendah daripada mereka yang dengan klirens bentukan sel darah. Terapi tambahan secara signifikan meningkatkan hasil terapi anak dengan respon awal lambat. Prednison merupakan  glukokortikoid utama yang digunakan dalam rejimen ALL pada pediatrik. Dexamethasone sekarang sedang digunakan dalam beberapa protokol risiko standar karena durasi kerja yang lebih lama dan penetrasi cairan serebrospinal lebih tinggi dibandingkan dengan prednisone. Dexamethasone, bila digunakan untuk mengganti prednison selama fase induksi dan pemeliharaan, juga meningkatkan event-free survival (EFS) dan menurunkan risiko relaps SSP. Namun, Dexamethasone meningkatkan efek samping seperti nekrosis avascular, miopati steroid, hiperglikemia, dan infeksi (DiPiro, 2005).

Ph ⁺ (Philadelphia chromosome) pada ALL dikaitkan dengan hasil terapi jangka panjang yang buruk, meskipun ketersediaan imatinib mesilat, terapi bertarget molekuler, telah mendorong banyak penelitian ke efek obat ini baru pada tingkat kelangsungan hidup jangka panjang. Sementara respon dapat dilihat dengan imatinib mesilat sebagai monoterapi, pendekatan ini tidak menghasilkan remisi tahan lama. Kombinasi hiper-CVAD dan imatinib muncul untuk menghasilkan hasil terapi yang lebih baik dibandingkan dengan data kontrol historis dengan hyper-CVAD saja, namun studi tambahan dan tindak lanjut jangka panjang diperlukan untuk meyakinkan penentuan apakah strategi ini akan menjadi standar baru perawatan di populasi berisiko tinggi (DiPiro, 2005).

B.     Profilaksis Sistem Saraf Pusat (Central Nervous System Prophylaxis)

Profilaksis SSP (sistem saraf pusat) mungkin tumpang tindih dengan fase terapi atau dimasukkan ke dalam fase induksi, konsolidasi, atau pemeliharaan. Alasan untuk dilakukannya profilaksis SSP didasarkan pada dua pengamatan. Pertama,  agen kemoterapi banyak yang tidak mudah melintasi penghalang atau barrier darah-otak. Kedua, hasil dari uji klinis awal ALL menunjukkan bahwa 50% sampai 75% dari
pasien dengan ALL dan tidak ada keterlibatan SSP saat diagnosa mengalami
tingkat relapse SSP terisolasi yang sangat tinggi. Observasi ini menunjukkan bahwa SSP adalah tempat perlindungan potensial untuk sel leukemia dan sel-sel leukemia yang tidak terdeteksi hadir dalam SSP di banyak pasien pada saat diagnosis. Terdeteksinya keterlibatan SSP pada saat diagnosis relatif jarang (<10 2005="2005" all="all" di="di" ipiro="ipiro" kasus="kasus" span="span">

Faktor-faktor yang berhubungan dengan peningkatan risiko keterlibatan SSP di dalam diagnosis pada anak-anak termasuk WBC count awal yang tinggi, T-sel
fenotipe, B-cell fenotipe dewasa, usia ≤ 1 tahun, trombositopenia, limfadenopati, dan hepatomegali atau splenomegali. Pada orang dewasa, faktorresiko untuk penyakit SSP termasuk B-sel ALL fenotipe matang dan tingginya proporsi sel dalam fase S (indikator pergantian selular) (DiPiro, 2005).

Tujuan dari profilaksis SSP adalah untuk memberantas sel-sel leukemia tak terdeteksi dari SSP. Meningitis leukemia lebih mudah dicegah daripada diobati. Setelah kekambuhan SSP telah terjadi, pasien berada pada peningkatan risiko tinggi kekambuhan sumsum tulang dan kematian dari refraktori leukemia. Uji coba awal pada ALL pedriatri tahun 1960 menetapkan iradiasi kraniospinal sebagai standar untuk pencegahan relapse (kekambuhan) SSP. Namun, pendekatan ini dikaitkan dengan dampak jangka panjang termasuk gejala sisa defisit neuropsikologi, pubertas prekoks, osteoporosis, tiroid disfungsi, peningkatan insiden tumor otak, perawakan pendek (gangguan pertumbuhan), dan obesitas. Percobaan berikutnya telah menunjukkan bahwa iradiasi dapat digantikan dengan pemberian kemoterapi intratekal frekuensi tinggi pada anak-anak dengan ALL. Pemilihan rejimen profilaksis SSP harus mempertimbangkan efektivitas, toksisitas, dan risiko penyakit SSP (DiPiro, 2005).

Kemoterapi intratekal, iradiasi kranial, dan methotrexate atau sitarabin dosis tinggi secara intravena dapat digunakan untuk mengobati atau  mencegah penyakit SSP. Pendekatan pengobatan telah mengurangi kekambuhan SSP menjadi kurang dari 2% pada anak-anak. Terapi intratekal terdiri dari Methotrexate dan sitarabin sendiri atau dalam kombinasi. Ketika diberikan bersama-sama, hidrokortison biasanya ditambahkan untuk mengurangi kejadian  dari arachnoiditis. Dosis kemoterapi intratekal yang digunakan pada pasien ALLpediatrik harus individual berdasarkan usia karena perbedaan volume cairan serebrospinal pada berbagai usia. Karena dengan gejala sisa jangka panjang yang terkait dengan iradiasi kranial atau craniospinal, hanya anak-anak di diagnosis dengan penyakit SSP atau yang berisiko tinggi tertentu saja yang menerima terapi ini di Amerika Serikat (DiPiro, 2005).

C.     Terapi Konsolidasi (Consolidation Therapy)

Konsolidasi (atau intensifikasi) terapi ALL dimulai setelah CR (complete remission) telah dicapai, dan mengacu pada kemoterapi intensif dalam upaya untuk menangani penyakit klinis yang tidak terdeteksi. Rejimen pengobatan biasanya menyertakan  obat non-cross-resisten yang berbeda dari rejimen induksi, atau  penggunaan obat yang sama dengan dosis lebih intensif. Percobaan acak menunjukkan bahwa terapi konsolidasi jelas meningkatkan hasil terapi pasien anak-anak, namun manfaatnya pada orang dewasa kurang jelas. Manfaat relatif dari masing-masing komponen rejimen pengobatan sulit untuk ditunjukkan karena kompleksitas keseluruhan terapi pada ALL. Terapi konsolidasi dalam rejimen Jerman mirip dengan rejimen induksi remisi, tapi menggunakan Dexamethasone untuk pengganti prednison (karena lebih baik dalam penetrasi SSP untuk mencegah meningitis leukemia), doxorubicin untuk daunorubisin, dan thioguanine untuk mercaptopurine. Kanker dan Leukemia Grup B (CALGB) menggunakan rejimen konsolidasi jauh lebih rumit daripada rejimen induksi. Yang terakhir ini termasuk obat yang berbeda dan dosis yang lebih tinggi, setidaknya untuk dosis siklofosfamid (DiPiro, 2005).

Para peneliti Jerman menemukan durasi kelangsungan hidup pasien rata-rata 27,5 bulan dan diperkirakan 5 tahun. Dengan waktu tindak lanjut pendek (median : 43 bulan), penelitian CALBG menunjukkan durasi bertahan hidup 36 bulan dan 3 tahun tingkat kelangsungan hidup dari 39% mereka yang berusia 30 sampai 59 tahun. Hasil studi ini menunjukkan bahwa fase konsolidasi dalam terapi ALL pasien dewasa diperlukan, meskipun pertanyaan spesifik tetap tentang obat, durasi pemilihan terapi, dosis, dan waktu administrasi (DiPiro, 2005).

Pada anak-anak, intensitas terapi konsolidasi didasarkan pada risiko klasifikasi anak dan tingkat cytoreduction selama induksi. Pasien yang merespon perlahan ke terapi induksi berada pada risiko yang lebih tinggi mengalami kekambuhan jika mereka tidak diperlakukan pada rejimen yang lebih agresif. Salah satu strategi pengobatan adalah untuk memasukkan satu atau dua fase intensifikasi tertunda yang dipisahkan oleh siklus interim pemeliharaan intensitas rendah untuk mempertahankan remisi dan untuk mengurangi toksisitas kumulatif. Strategi ini menghasilkan 6 tahun EFS dari 76% untuk intensifikasi tertunda tunggal dan 83% untukdua siklus dalam pasien berisiko menengah. Studi saat ini sedang menguji rejimen yang sama dalam pasien berisiko standar. Rejimen berbasis antimetabolit mungkin memiliki penurunan risiko toksisitas, tapi rejimen konsolidasi intensif menghasilkan kelangsungan hidup yang lebih baik untuk beberapa pasien, khususnya mereka yang berisiko tinggi terkena penyakit (DiPiro, 2005).

Studi saat ini dirancang untuk melanjutkan penilaian intensitas konsolidasi yang dibutuhkan untuk pasien dengan berbagai tingkat risiko dan untuk menentukan apakah methotrexate harus diberikan secara oral atau intramuskular karena masalah kepatuhan pasien. Anak-anak dengan ALL Ph + atau bayi dengan t (4; 11) keturunan campuran
leukemia (MLL), atau anak yang hanya mencapai remisi parsial ditransplantasikan sumsum tulang belakang di remisi pertama jika tersedia donor yang cocok. Pada orang dewasa, indikasi untuk transplantasi kurang jelas, tetapi jika pasien tidak terlalu tua, dan donor yang cocok (saudara alogenik) tersedia, banyak pusat pengobatan akan merekomendasikan transplantasi alogenik hematopoietic stem cell (alloHSCT) di remisi pertama. Sel induk autologous transplantasi hematopoietik (autoHSCT) belum terbukti lebih unggul daripada kemoterapi. Haploidentical dan transplantasi darah plasenta sedang diselidiki karena banyak pasien tidak memiliki donor saudara cocok yang tersedia (DiPiro, 2005).

D.    Terapi Pemeliharaan (Maintenance Therapy)

Banyak pasien ALL dewasa kambuh sesaat setelah selesainya induksi remisi dan terapi konsolidasi, mungkin karena penyakit sisa. Terapi pemeliharaan memungkinkan paparan jangka panjang obat pada sel yang perlahan membagi, memungkinkan ada waktu untuk sistem kekebalan tubuh untuk membasmi sel-sel leukemia, dan mempromosikan apoptosis (kematian sel terprogram). Tujuan dari terapi pemeliharaan untuk lebih memberantas sel leukemia residual dan memperpanjang durasi remisi. Meskipun terapi pemeliharaan jelas menguntungkan di ALL masa anak-anak, manfaat yang mungkin pada orang dewasa baru-baru ini telah ditunjukkan. Di beberapa kasus ALL pada dewasa, percobaan yang melibatkan induksi dan konsolidasi, namun fase pemeliharaan dihilangkan, DFS (disease-free survival) 2 tahun lebih rendah dibandingkan dengan uji coba yang mengikutsertakan fase pemeliharaan. Terapi pemeliharaan biasanya terdiri dari mercaptopurine dan methotrexate, pada dosis yang menghasilkan myelosupresi relatif sedikit, dengan pengobatan intermiten dari vincristine dan steroid. Dalam upaya untuk menentukan hasil jangka panjang dari durasi dan intensitas terapi pemeliharaan, Grup Kolaborasi ALL Anak menerbitkan temuan dari meta-analisis yang melibatkan 12.000 anak acak dari 42 percobaan dimulai sebelum 1987. Hasil analisis menunjukkan bahwa pemeliharaan lebih lama, terapi vincristine dan prednisone, dan masuknya satu atau dua program reinduction intensif secara signifikan mengurangi jumlah kematian atau kekambuhan. Namun, hanya reinduction intensif meningkatkan kelangsungan hidup. Durasi optimal terapi pemeliharaan pada orang dewasa tidak diketahui, namun sebagian besar program pengobatan melanjutkan terapi pemeliharaan selama 24 sampai 36 bulan. Berdasarkan hasil penelitian yang menunjukkan kecenderungan peningkatan kekambuhan akhir antara anak-anak laki-laki dirawat selama 2 tahun dibandingkan 3 tahun, beberapa pusat memperlakukan anak perempuan selama 2 tahun, sementara laki-laki menerima perawatan selama 3 tahun. Keputusan tentang terapi pemeliharaan pada orang dewasa juga didasarkan pada subtipe pasien ALL. Orang dewasa dengan ALL pra-B-sel umum mendapat manfaat dari terapi pemeliharaan konvensional dengan Methotrexate dan mercaptopurine, sementara mereka dengan ALL B-sel atau ALL Ph+ mungkin mendapatkan manfaat yang lebih besar dari induksi intensif dan konsolidasi dan sedikit dari maintenance (pemeliharaan) (DiPiro, 2005).

Variabilitas interpatient dalam farmakokinetik oral Methotrexate dan mercaptopurine juga dapat menjadi penentu penting dari efektivitas dan toksisitas dari terapi pemeliharaan. Pasien yang mendapat Methotrexate oral dan mercaptopurine pada malam hari dibandingkan dengan pagi tampaknya memiliki outcome superior. Untuk menjelaskan variabilitas interpatient, protokol yang penting pada pediatrik adalah titrasi dosis agen untuk mempertahankan jumlah neutrofil mutlak 750 sampai 1.500 / mm³. Beberapa protokol menghindari masalah bioavailabilitas dan kepatuhan dengan pemberian methotrexate parenteral (DiPiro, 2005).

Polimorfisme genetik dapat mempengaruhi metabolisme obat, ekspresi reseptor, transportasi obat, disposisi obat, dan respon farmakologi. Perubahan ini dapat berkontribusi terhadap toksisitas akut dan kronis dari terapi ALL serta perbedaan dalam hasil pengobatan. Polimorfisme paling banyak dipelajari melibatkan metabolisme thiopurine. Thiopurine yang aktif oleh S-metilasi oleh thiopurine celular methyltransferase (TPMT). Sekitar 10% dari populasi memiliki perantara TPMT karena polimorfisme heterozigot dalam pengkodean gen aktivitas untuk TPMT, dan satu diantara 300 orang memiliki aktivitas yang sangat rendah karena kehadiran polimorfisme homozigot ini. Defisiensi kegiatan TMPT mengakibatkan myelosupresi berlebihan dari mercaptopurine dan thioguanine. Pasien dengan aktivitas rendah (homozigot genotipe TPMT mutan) mungkin memerlukan 85% sampai 90% penurunan dosis (DiPiro, 2005).