Penggunaan Obat Golongan Nitrat pada Angina Pektoris pembahasan lengkap

Angina pektoris adalah deskripsi dari sekumpulan gejala khas yang berkaitan dengan iskemia miokard dan biasanya diakibatkan oleh penyempitan ateromatosa arteri koroner. Gejala ini termasuk rasa terikat pada dada, biasanya retrosternal dan sering menjalar ke lengan, dispresipitasi oleh aktivitas, dan membaik dengan istirahat serta pemberian nitrat. Angina pektoris terjadi dimulai dari arteri koroner yang mengalirkan darah ke jantung. Dengan meningkatnya usia, plak ateromatosa secara progresif mempersempit arteri, dan obstruksi pada aliran darah pada suatu saat bisa menjadi sangat parah. Pada saat aktivitas meningkatkan konsumsi oksigen jantung, darah yang melalui arteri tidak cukup untuk memberi darah pada jantung. Otot yang mengalami iskemia kemudian memberikan gejala khas angina pektoris, kemungkinan karena produk-produk sisa yang dilepaskan selama kontraksi otot tertumpuk dalam jaringan yang perfusinya buruk.

Secara klinis dikenal tiga jenis angina pektoris, yaitu angina klasik (angina stabil kronik, effort-induced angina) terjadi karena adanya sumbatan anatomik berupa aterosklerosis koroner sehingga aliran koroner tidak dapat memenuhi kebutuhan jantung yang meningkat (paling umum ditemui setelah kerja fisik, emosi atau makan); angina varian (angina Prinzmetal) terjadi karena vasospasme koroner (sumbatan fungsional) dan timbul sewaktu istirahat, yang mengakibatkan berkurangnya suplai oksigen pada jaringan jantung; angina tidak stabil ditandai dengan meningkatnya frekuensi dan lama serangan angina (crescendo), diinduksi oleh adanya stimulus ringan dan terjadi baik sewaktu istirahat maupun kerja fisik. Angina tidak stabil meliputi: kelompok penderita yang baru (dalam 6 minggu) mengalami serangan angina yang berat dan sering; yang mengalami angina sewaktu istirahat; angina stabil yang bertambah berat, lebih sering dan lebih lama; dan angina yang mengalami infark jantung akut atau infark yang semakin memburuk

Sasaran terapi untuk angina pektoris meliputi relaksasi otot polos jantung, dilatasi pembuluh vena besar, dan melebarkan pembuluh darah koroner. Pemberian terapi antiangina bertujuan untuk mengatasi atau mencegah serangan akut angina pektoris, pencegahan jangka panjang serangan angina. Tujuan ini dapat tercapai dengan mengembalikan imbangan dan mencegah terjadinya ketidakseimbangan antara suplai dan kebutuhan oksigen miokard, dengan cara meningkatkan suplai oksigen (meningkatkan aliran darah koroner) ke bagian miokard yang iskemik dan/atau mengurangi kebutuhan oksigen jantung (mengurangi kerja jantung).

Strategi terapi yang dapat digunakan untuk mengatasi angina pektoris meliputi terapi non farmakologis dan terapi farmakologis. Terapi non farmakologis dapat dilakukan dengan mengontrol emosi, mengurangi kerja yang berat dimana membutuhkan banyak oksigen dalam aktivitasnya, mengurangi konsumsi makanan berlemak, dan istirahat yang cukup. Terapi farmakologis untuk angina pektoris meliputi penggunaan obat golongan nitrat, obat golongan antagonis adrenoreseptor β dan antagonis kalsium.

Obat golongan nitrat merupakan lini (pilihan) pertama dalam pengobatan angina pektoris. Mekanisme kerja obat golongan nitrat dimulai ketika metabolisme obat pertama kali melepaskan ion nitit (NO₂^-), suatu proses yang membutuhkan tiol jaringan. Di dalam sel, NO₂^- diubah menjadi nitrat oksida (NO), yang kemudian mengaktivasi guanilat siklase, yang menyebabkan peningkatan konsentrasi guanosin monofosfat siklik (cGMP) intraseluler pada sel otot polos vaskular. Bagaimana cGMP menyebabkan relaksasi, belum diketahui secara jelas, tetapi hal tersebut akhirnya menyebabkan defosforisasi miosin rantai pendek (MCL), kemungkinan dengan menurunkan konsentrasi ion Ca²⁺ bebas dalam sitosol. Hal tersebut akan menimbulkan relaksasi otot polos, termasuk arteri dan vena. Nitrat organik menurunkan kerja jantung melalui efek dilatasi pembuluh darah sistemik. Venodilatasi menyebabkan penurunan aliran darah balik ke jantung, sehingga tekanan akhir diastolik ventrikel (beban hulu) dan volume ventrikel menurun. Beban hulu yang menurun juga memperbaiki perfusi sub endokard. Vasodilatasi menyebabkan penurunan resistensi perifer sehingga tegangan dinding ventrikel sewaktu sistole (beban hilir) berkurang. Akibatnya, kerja jantung dan konsumsi oksigen menjadi berkurang. Ini merupakan mekanisme antiangina yang utama dari nitrat organik.

Dilihat dari farmakokinetiknya, nitrat organik mengalami denitrasi oleh enzim glutation-nitrat organik reduktase dalam hati. Golongan nitrat lebih mudah larut dalam lemak, sedangkan metabolitnya bersifat lebih larut dalam air sehingga efek vasodilatasi dari metabolitnya lebih lemah atau hilang. Eritritil tetranitrat (berat molekul tinggi, bentuk padat) mengalami degradasi tiga kali lebih cepat daripada nitrogliserin (berat molekul rendah, bentuk seperti minyak). Sedangkan isosorbid dinitrat dan pentaeritritol tetranitrat (berat molekul tinggi, bentuk padat) mengalami denitrasi 1/6 dan 1/10 kali dari nitrogliserin. Kadar puncak nitrogliserin terjadi dalam 4 menit setelah pemberian sublingual dengan waktu paruh 1-3 menit. Metabolitnya berefek sepuluh kali lebih lemah, tetapi waktu paruhnya lebih panjang, yaitu kira-kira 40 menit. Isosorbid dinitrat paling banyak digunakan, tetapi cepat dimetabolisme oleh hati. Penggunaan isosorbid mononitrat yang merupakan metabolit aktif utama dari dinitrat bertujuan untuk mencegah variasi absorpsi dan metabolisme lintas pertama dari dinitrat yang dapat diperkirakan.

Dalam mengatasi serangan angina, maka yang terpenting adalah memilih nitrat organik dengan mula kerja obat yang cepat. Sebaliknya, untuk pencegahan timbulnya angina, maka yang terpenting adalah lama kerja obat. Mula kerja (onset) dan lama kerja (durasi) obat tergantung dari cara pemberian dan formulasi farmasi. Pemberian nitrat organik sublingual efektif untuk mengobati serangan angina akut. Dengan cara ini absorpsi berlangsung cepat dan obat terhindar dari metabolisme lintas pertama di hati, sehingga bioavailabilitasnya sangat meningkat (isosorbid dinitrat 30% dan nitrogliserin 38%). Mula kerja obat tampak dalam 1-2 menit, tetapi efeknya dengan cepat akan menurun sehingga setelah 1 jam hilang sama sekali. Nitrat organik dapat diberikan secara oral (p.o) untuk tujuan pencegahan timbulnya serangan angina. Dalam hal ini, obat tersebut harus diberikan dalam dosis cukup besar agar kemampuan metabolisme hati untuk obat ini menjadi jenuh. Mula kerja nitrat organik oral adalah lambat, puncaknya tercapai dalam 60-90 menit dan lama kerja berkisar 3-6 jam. Nitrat organik dapat juga diberikan intravena (i.v) agar kadar obat dalam sirkulasi sistemik yang tinggi cepat tercapai. Nitrogliserin i.v bermanfaat untuk pengobatan vasospasme koroner dan angina pektoris tidak stabil dan mungkin merupakan cara terbaik untuk mengobati segera angina akut. Pemberian nitrogliserin dalam bentuk salep atau disk dimaksudkan untuk tujuan profilaksis karena obat diabsorpsi secara perlahan lewat kulit. Efek terapi tampak dalam 60 menit dan berakhir dalam 4-8 jam. Pada sediaan disk, nitrogliserin terdapat sebagai depot dengan reservoir suatu polimer pada plester. Mula kerja lambat dan puncak efek tercapai setelah 1-2 jam.

Secara umum efek samping yang timbul akibat penggunaan obat golongan nitrat untuk antiangina, antara lain: dilatasi arteri akibat nitrat menyebabkan sakit kepala (30-60% dari pasien yang menerima terapi nitrat), sehingga seringkali dosisnya dibatasi. Efek samping yang lebih serius adalah hipotensi dan pingsan. Refleks takikardia seringkali terjadi. Dosis tinggi yang diberikan jangka panjang bisa menyebabkan methemoglobinemia sebagai akibat oksidasi hemoglobin. Sesekali juga dapat menyebabkan rash. Penggunaan nitrat yang berkelanjutan dapat menyebabkan terjadinya toleransi, bukan saja pada efek samping, tapi juga pada efek antiangina dari nitrat kerja lama. Ketergantungan pada nitrat terjadi pada pemberian nitrat kerja lama (oral maupun topikal). Penghentian terapi kronik harus dilakukan secara bertahap untuk menghindari timbulnya fenomena rebound berupa vasospasme yang berlebihan dengan akibat memburuknya angina sampai terjadinya infark miokard dan kematian mendadak. Udem perifer juga kadang-kadang terjadi pada pemberian nitrat kerja lama (oral maupun topikal). Nitrat yang diberikan secara oral dapat menimbulkan terjadinya dermatitis kontak.

Beberapa contoh obat antiangina dari golongan nitrat:

1. Isosorbid mononitrat
Generik: -

Merek dagang (brand name):

• Distributor dari Indonesia: Elantan^® (Pharos) tablet 20 mg, 40 mg; Monecta^* (Pratama Nirmala) tablet 10 mg, 20 mg; Pentacad^® (Darya Varia) tablet 20 mg.
• Distributor dari luar negeri: Imdur^® ( Astra pharmaceuticals-Australia) tablet pelepasan lambat 60 mg; Mono Mack^® (Heinrich Mack Nachf-Jerman) tablet 40 mg dan tablet pelepasan lambat 50 mg; Mono Mack^® 50 D (Heinrich Mack Nachf-Jerman) tablet pelepasan lambat 50 mg dan Drops 40 mg.

Indikasi: profilaksis angina, tambahan pada gagal jantung kongestif.
Kontraindikasi: hipersensitif terhadap nitrat, hipotensi dan hipovolemia, kardiopati obstruktif hipertrofik, stenosis aorta, tamponade jantung, perikarditis konstriktif, stenosis mitral, anemia berat, trauma kepala, pendarahan otak, dan glaukoma sudut sempit.

Dosis dan aturan pakai: dosis awal 20 mg, 2-3 kali sehari atau 40 mg, 2 kali sehari (10 mg, 2 kali sehari pada pasien yang belum pernah menerima nitrat sebelumnya), bila perlu sampai 120 mg sehari dalam dosis terbagi.

Efek samping: sakit kepala berdenyut, muka merah, pusing hipotensi postural, takikardi (dapat terjadi bradikardi paradoksial).

Risiko khusus:
- Kehamilan : faktor risiko C

- Menyusui : ekskresi melalui air susu tidak diketahui

- Gagal ginjal : obat dapat memperparah kerusakan ginjal karena obat selain diekskresi melalui feses juga dieksresi melalui urin, akantetapi pengubahan dosis obat tidak dibutuhkan pada pasien usia lanjut yang mengalami gangguan fungsi ginjal.

- Kelainan hepar : obat dapat memperparah kerusakan hati karena obat dimetabolisme di hati, akantetapi pengubahan dosis obat tidak dibutuhkan pada pasien usia lanjut yang mengalami gangguan fungsi hepar.

2. Isosorbid dinitrat
Generik: Isosorbid Dinitrat tablet sublingual 5 mg, 10 mg.