MIKROENKAPSULASI PROPANOLOL HIDROKLORIDA DENGAN PENYALUT ETIL SELULOSA MENGGUNAKAN METODA PENGUAPAN PELARUT

1. TINJAUAN PUSTAKA
   
   1. Propanolol Hidroklorida
      

      Propranolol adalah suatu obat penghambat adrenoreseptor beta, yang sangat berguna untuk menurunkan tekanan darah pada hipertensi ringan dan hipertensi sedang. Pada hipertensi berat, propranolol terutama berguna dalam mencegah terjadinya reflex takikardia yang sering timbul pada pengobatan dengan vasodilator (Katzung B.G, 1998).
      

      Propanolol hidroklorida adalah penghambat beta pertama yang diresepkan untuk mengobati angina, aritmia jantung, dan hipertensi. Meskipun sampai kini masih dipakai, obat ini mempunyai banyak efek samping, sebagian karena respon nonselektifnya dalam menghamba baik reseptor beta1 maupun reseptor beta2. Obat ini merupakan kontraindikasi bagi klien penderita asma, atau blok jantung derajat dua atau tiga. Propanolol dimetabolisme dengan ekstensif oleh hati, first pass hepatic; sehingga hanya sejumlah kecil dari obat yang mencapai sirkulasi sistemik (Joyce, 1996)..
      

 

Farmakokinetik

Propanolol diabsorbsi dengan baik melalui saluran gastrointestinal. Obat ini menembus sawar darah-otak dan plasenta, dan ditemukan dalam air susu. Obat ini dimetabolisme oleh hati dan mempunyai waktu paruh singkat yaitu 3-6 jam (Joyce, 1996).

 

Farmakodinamik

Dengan menghambat kedua jenis reseptor beta, propanolol menurunkan denyut jantung, dan sekunder, tekanan darah. Obat ini juga menyebabkan saluran bronkial mengalami konstriksi dan kontraksi uterus. Obat ini tersedia untuk oral dalam bentuk tablet dan kapsul sustained-released, dan untuk pemakaian intravena. Mula kerja dari preparat sustained-release lebih lama daripada tablet; waktu mencapai kadar puncak dan lama kerjanya juga lebih lama dari sustained-release. Bentuk ini efektif untuk dosis pemberian satu kali sehari, khususnya untuk klien yang tidak patuh untuk dosis obat beberapa kali sehari (Joyce, 1996).

 

Interaksi obat

Banyak obat berinteraksi dengan propanolol. Fenitoin, isopoterenol, NSAID, barbiturat, dan satin (kafein, teofilin) mengurangi efek obat propanolol. Jika propanolol dipakai bersama digoksin atau penghambat kalsium, maka dapat terjadi blok jantung atrioventrikular (AV). Tekanan darah dapat diturunkan jika propanolol diberikan bersama antihipertensi lain (ini mungkin efek yang diinginkan) (Joyce, 1996).

 

1. Etil Selulosa
   

   Etil selulosa merupakan polimer hidrofobik inert, tak berasa, tak berbau, tak berwarna, serta inert secara fisiologis. Etil selulosa telah banyak digunakan sebagai bahan tambahan pada berbagai sediaan farmasi. Penggunaannya antara lain sebagai bahan pelapis tablet dan granul, sebagai bahan mikrokapsul, sebagai pengikat, dan sebagai pelapis serta matriks pada sediaan lepas lambat (Taofik, 2004).
   

   Etil selulosa merupakan ester selulosa yang dibuat dengan mereaksikan etil klorida dengan alkali selulosa. Etil selulosa berbentuk serbuk putih kecoklatan, tidak berbau, tidak berasa, sering digunakan sebagai bahan pengikat dan bersifat mudah mengalir sehingga dapat berfungsi sebagai filler binder (Rina, 2006).
   

 

1. Mikroenkapsulasi
   

   Mikroenkapsulasi merupakan teknik untuk menyalut suatu senyawa (dapat berupa padatan, cairan, maupun gas) dengan suatu polimer yang berukuran sangat kecil (mikron). Enkapsulasi dalam ukuran kecil memiliki banyak keuntungan, antara lain melindungi senyawa dari penguraian dan mengendalikan pelepasan senyawa aktif, misalnya obat. Pelepasan obat terkendali dilakukan agar penggunaan obat lebih efisien, untuk memperkecil efek samping, serta untuk mengurangi frekuensi penggunaan obat. Senyawa aktif yang dienkapsulasi umumnya yang mudah bereaksi dengan senyawa lain atau cenderung tidak stabil, atau memiliki waktu paruh eliminasi yang singkat. Proses enkapsulasi juga memungkinkan pengubahan bentuk suatu senyawa cairan menjadi padatan.. Senyawa aktif dapat terletak tepat di tengah-tengah kapsul dan bertindak sebagai intinya (Gambar 1a), atau tersebar di seluruh kapsul atau tidak terpusat pada satu titik saja (Gambar 1b).
   

   
    

   1. (b)
      

   
    

   Gambar 1 Ilustrasi persebaran senyawa aktif tepat di tengah kapsul (a), tersebar di seluruh kapsul (b).
   

   
    

   Polimer yang bisa digunakan pada proses enkapsulasi suatu senyawa aktif adalah yang bersifat biokompatibel dan biodegradabel. Hal ini dikarenakan kapsul yang dihasilkan akan dimasukkan ke dalam tubuh baik secara oral maupun dengan implantasi. Selain itu, polimer sebagai penyalut tidak boleh bereaksi secara kimia dengan senyawa aktif yang disalut. Contoh polimer yang dapat digunakan untuk proses enkapsulasi adalah alginat, kitosan dan etilselulosa (Yoana, 2008).
   

 

4. Uji Dissolusi

Laju disolusi atau waktu yang diperlukan bagi obat untuk melarutkan dalam cairan pada tempat absorpsi, merupakan tahap yang menentukan laju proses absorbsi. Ini bener-benar untuk obat-obat yang diberikan secara oral bentuk padat seperti tablet. Akibatnya laju disolusi dapat mempengaruhi onset, intesitas, dan lama respons, serta kontrol bioavailaibilitas obat tersebut keseluruhan dari bentuk sediaannya (Ansel, 1989).

Uji ini digunakan untuk menentukan kesesuaian dengan persyaratan disolusi yang tertera dalam masing-masing monografi untuk sediaan tablet dan kapsul, kecuali pada etiket dinyatakan bahwa tablet harus dikunyah. Persyaratan disolusi tidak berlaku untuk kapsul gelatin lunak kecuali bila dinyatakan dalam masing-masing monografi. Dari jenis alat penggunaannya dari salah satu sesuai dengan yang tertera dalam masing-masing monografi yaitu:

 

 

a. Tipe keranjang

Alat terdiri dari sebuah wadah bertutup yang terbuat dari kaca atau bahan transparan lain yang inert, suatu motor, suatu batang logam yang digerakkan oleh motor dan keranjang berbentuk silinder. Wadah tercelup sebagian di dalam suatu tangas air yang sesuai berukuran sedemikian sehingga dapat mempertahankan suhu dalam wadah pada 37° ± 0,5°C selama pengujian berlangsung dan menjaga agar gerakan air dalam tangas air halus dan tetap.

 

b. Tipe dayung

Bedanya pada alat ini digunakan dayung yang terdiri dari dari daun dan batang sebagai pengaduk. Batang berada pada posisi sedemikian sehingga sumbunya tidak lebih dari 2 mm pada setiap titik dari sumbu vertikal wadah dan berputar dengan halus tanpa goyangan yang berarti. Daun melewati diameter batang sehingga dasar daun dan batang rata. Dayung memenuhi spesifikasi. Jarak 25 mm ± 2 mm antara daun dan bagian dalam dasar wadah dipertahankan selama pengujian berlangsung. Daun dan batang logam yang merupakan satu kesatuan dapat disalut dengan salut dengan suatu penyalut inert yang sesuai. Sediaan dibiarkan tenggelam ke dasar wadah sebelum dayung mulai berputar. Sepotong kecil bahan yang tidak bereaksi seperti gulungan kawat berbentuk spiral dapat digunakan untuk mencegah mengapungnya sediaan.

Waktu bila dalam spesifikasi hanya terdapat satu waktu, pengujian dapat diakhiri dalam waktu yang lebih singkat bila persyaratan jumlah minimum yang terlarut telah dipenuhi. Bila dinyatakan dua waktu atau lebih, cuplikan dapat diambil hanya pada waktu yang ditentukan dengan toleransi ± 2% (Dirjen POM, 1994).

Faktor-faktor yang mempengaruhi laju disolusi dari bentuk sediaan biasanya diklasifikasikan atas tiga kategori yaitu faktor yang berkaitan dengan sifat fisikokimia obat, yang berkaitan dengan formulasi sediaan, dan faktor yang berkaitan dengan alat uji disolusi dan parameter uji (Iin, 2010).

 

 

 

 

 

5. Faktor yang mempengaruhi pengujian disolusi

5.1 Faktor Lingkungan Selama Uji Dissolusi

- Intesitas pengadukan, kecepan dan tipe aliran cairan, serta faktor geometri.

-     Gradien konsentrasi (perbedaan konsentrasi antara kelarutan obat dalam medium disolusi dan konsentrasi rata-rata dalam ruahan cairan)

-     Komposisi medium disolusi, pH, kekuatan ion, viskositas, tegangan permukaan, dan sebagainya. Semua penting dan memerlukan komposisi medium.

-     Temperatur dari medium disolusi. (Iin, 2010)

 

5.2 Formulasi Medium Disolusi

Idealnya, medium diisolusi diformulasi sedekat mungkin dengan pH in vivo yang diantisipasi. Sebagai contoh, medium disolusi yang didasarkan pada 0,1 N HCl digunakan untuk menurunkan pH mendekati pH lambung. Hal ini disebabkan pH lambung manusia berada disekitar nilai 1-3. Cairan disolusi lambung dapat pula digunakan. Makanan dapat meningkatkan pH lambung sampai 3-5 (Iin, 2010).

 

1. METODE
   

Etil selulosa (1,8 g) dilarutkan 30ml aceton dalam beaker glass

 

Propranolol hidroklorida (1,8 g) didispersikan ke dalam larutan etil selulosa dan diemulsikan dalam 120 ml paraffin liquidum yang mengandung 2% Tween 80

 

Emulsi diaduk dalam homogeneser dengan kecepatan 3000 rpm pada temperatur ruang sampai seluruh aceton menguap.

 

Mikrokapsul dikumpulkan melalui dekantasi dan dicuci dua kali dengan n-heksan untuk menghilangkan parafin liquidum yang melekat.

 

Setelah itu disaring dan dikeringkan dalam oven pada suhu 40⁰C selama 2 jam

 

Mikrokapsul propranolol hidroklorida dibuat dalam 3 formulasi dengan perbandingan inti dan polimer yaitu 1:1, 1:2, dan 1:3.

Uji Disolusi Secara In Vitro

Serbuk propanolol dan kapsul propanolol dimasukan dalam alat uji disolusi (Erweka DT4) dalam medium dapar asam klorida pH 1,2 dan dapar fosfat pH 6,8

 

Volume medium digunakan sebanyak 900 ml pada suhu 37±0,50C

 

Kecepatan putaran pengaduk diatur sebanyak 50 rpm

 

Alikot diambil pada rentang waktu 0,25; 0,5; 0,75; 1; 2; 4; 6; dan 8 jam

 

        Sampel dianalisa dengan menggunakan spektrofotometri

 

1. HASIL
   

   Tujuan dari penelitian diatas adalah untuk mendapatkan sediaan mikroenkapsul yang memiliki daya pelepasan zat aktifnya yang berupa propranolol menjadi lebih lambat . mengingat propranolol yang berfungsi sebagai obat anti hipertensi. Karena pada sediaan yang sudah ada propranolol memiliki daya larut dalam tubuh hanya 2-6 jam. Sehingga untuk mempermudah konsumen dibuatlah sedian mikroenkapsulasi dengan metode penguapan pelarut sehingga obat memiliki waktu paruh yang lebih lama.
   

   Pada penelitiian ini diawali dengan penentuan kondisi optimum proses mikroenkapsulasi propranolol hidroklorida yang mencakup penentuan kecepatan pengadukan, konsentrasi emulgator, perbandingan pelarut dengan fase pembawa dan lama proses pengadukan. Faktor-faktor tersebut mempengaruhi keberhasilan pembentukan mikrokapsul dan hasil mikrokapsul yang diperoleh. Kecepatan pengadukan akan mempengaruhi bentuk dan ukuran dari mikrokapsul yang dihasilkan, pada pengadukan yang lambat akan dihasilkan mikrokapsul dengan ukuran partikel yang lebih besar karena selama proses pengadukan terbentuk tetesan-tetesan dengan ukuran yang besar sehingga ukuran mikrokapsul juga berukuran besar. Sebaliknya pada pengadukan yang terlalu tinggi dapat menyebabkan terbentuknya mikrokapsul dengan ukuran yang lebih kecil. Kesempurnaan penyalutan pada mikrokapsul juga dipengaruhi oleh lamanya pengadukan. Kondisi optimum yang digunakan pada penelitian ini adalah dengan menggunakan kecepatan pengadukanan 3000 rpm, emulgator sebanyak 2%, lama pengadukan 3 jam dan perbandingan fase dalam dan fase pembawa 1:4. Untuk percobaan kali ini dibuat 3 formula sekaligus yaitu dengan perbandingan antara inti terhadap penyalut yaitu masing-masing 1:1, 1:2, dan 1:3.
   

   Proses ini dimulai dengan proses penguapan pelarut, proses terbentuknya mikrokapsul dimulai dengan memisahnya emulsi tetesan fase terdispersi dalam fase pembawa membentuk droplet kecil. Apabila pengadukan dihentikan maka akan terlihat mikrokapsul yang terbentuk turun ke dasar wadah. Dalam pembuatan mikrokapsul dengan metoda penguapan pelarut ini, digunakan tween 80 yang berguna untuk membantu proses mikroenkapsulasi dengan menurunkan tegangan antar muka. Jumlah tween 80 yang digunakan dapat divariasikan, tetapi dari hasil optimasi pada percobaan pendahuluan didapatkan konsentrasi optimum sebesar 2%.
   

   Hasil SEM menunjukkan perbedaan bentuk dan morfologi permukaan propranolol hidroklorida yang berupa kristal tidak beraturan degan mikrokapsul propranolol yang mendekati bulat. Distribusi ukuran partikel dari ketiga formula yang digunakan berada pada kisarn 425->850 mikron.
   

   Perbedaan distribusi ukuran partikel ini dipengaruhi oleh selulosa yang digunakan untu pembuatan dinding mikrokapsul. Dari hasil yang didapat dari uji invitro menunjukkan adanya menurunnya kecepatan pelepasan propranolol hidroklorida dari mikrokapsul dibanding serbuk propranolol hidroksida. Hal tersebut dapat diihat pada gambar 3, yang menunjukkan adanya penurunan pelepasan propranolol dari mikrokapsul disebabkan karena adanya etil selulosa yang bersifat hidrofobik yag tidak larut dalam air. sehingga tidak larut dalam air dan sulit mengembang, akibatnya penetrasi cairan untuk berifusi lebih lambat dan kecil. Oleh karena itu waktu yang dibutuhkan untuk melepaskan sejumlah obat menjadi lebih lama. Hal tersebut membuktikan bahwa obat larut air yang dimikroenkapsulasi dengan polimer tidak larut air, dapat dihambat pelepasannya dari mikrokapsul. Ketebalan, kekerasan dan struktur pada permukaan penyalut (berpori atau tidak berpori) serta ukuran mikrokapsul juga dapat mempengaruhi kecepatan pelepasan obat.
   

   
    

   
    

   
    

   
    

   
    

   
    

   
    

DAFTAR PUSTAKA

 

Ansel,H.C. 1989. Pengatar Bentuk sediaan Farmasi. Edisi 4. Jakarta: UI Press.

 

AIACHE JM, Devissaquet J. 1993. Farmasetika 2- BIOFARMASI- Edisi kedua. Surabaya: Airlangga University Press.

 

Ditjen POM. 1995. Farmakope Indonesia Edisi IV. Jakarta: Departemen Kesehatan RI.

 

Katzung G.B. 1994. Farmakologi Dasar dan Klinik. Edisi VI. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC.

 

Kee, Joyce L. dan Evelyn R. Hayes. 1996. Farmakologi: Pendekatan Proses Keperawatan. Terjemahan oleh Peter Anuerah. Jakarta: Penerbit Kedokteran EGC.

 

Kuswahyuninga, Rina. 2006. Pengaruh Kadar dan Interaksi Etil Selulosa dan Magnesium Stearat Terhadap Sifat Fisik Massa Tablet Propanolol HCl. Sains dan Sibernatika, Vol. 19 No.1.

 

Lestari, Iin. 2010. Uji Disolusi Prednison Pada Sediaan Tablet. Medan: FF USU.

 

Nova, Yoana Rosalita. 2008. Emulsifikasi Untuk Mikroenkapsulasi Propranolol Hidroklorida Dengan Penyalut Alginat. Tesis tidak diterbitkan. Bogor: FMIPA IPB.

 

Rusdiana, Taofik,Et Al. 2004. Formulasi Tablet Lepas Lambat Kuinin Sulfat Menggunakan Berbagai Konsentrasi Matriks Etilselulosa N10 Dengan Metode Granulasi Basah. Farmaka, Vol.2 No. 2, hal 12-20.